会社のニュース 宿主細胞の変化は厳しいCOVID-19のための危険率であるかもしれない

注意COVID-19リサーチ:メイヨー・クリニックは他が穏やかに病気ただ間、SARSCoV 2ウイルスに感染させて得る何人かの人々なぜのひどく苦しむか説明を助けることができる発見をした。テストされるべき仮説は減少がM.D.保護効果を、リチャードWeinshilboumに従ってもたらすかもしれない間、ACE2およびTMPRESS2遺伝の変形によって制御される高いCOVID-19感受性および厳格、メイヨー・クリニックのIndividualized薬のための中心の薬理学者で蛋白質の表現の増加が起因するかもしれないかどうかである。

方法は成長するために2年をLingxinの肩チャン、Ph.Dに。、中心のPharmacogenomicsプログラムの研究者かかった仕事取った。不確かな重大さの変形によって符号化されたアミノ酸の変更が表現されるのは開いたリーディング・フレーム（ORF）が個々の細胞で駐車でき、付いたこと予備作業含まれるそのような細胞、計算と共同して達成される複雑な細胞工学および生物情報学のメイヨー・クリニックで専門家を配列する練習およびDNAを合わせる。

人間の分子遺伝学（DOIで最近出版した調査:10.1093/hmg/ddac157は）、チャン細胞の丁度定まるためにCYP2C9、CYP2C19およびSLC01B1のような共通のpharmacogenetic遺伝子にnot-aの技術であり、変形が損なっていた彼女前に適用してしまった配列し、分類する高い効率を使用した。深いmutationalスキャンのアプローチは何百もの平行および拡張可能な方法の遺伝子ORFのmissense変形を分析するように設計されている「ランディング パッド細胞に基づくシステム」を使用する。

COVID-19流行病が打った後ACE2およびTMPRESS2の宿主細胞へのSARSCoV 2記入項目の重要人物を検査するのに、これが同じプラットホーム使用された。情報は今広大な量の忍耐強い結果データへのアクセスを用いる研究者に使用できるように臨床含意を探検するために言うWeinshilboumをされている。

ピボット

過去十年のために、pharmacogenomicsは遺伝学の調査に資金を供給したIndividualized薬のためのメーヨーの中心を通した電子カルテに（彼女の）統合された。医者はによって効果が遺伝の影響を知っていた以上20の薬剤、Weinshilboumは言う遺伝子検査を考慮するために促す、それらをの何れかのために規定を書くとき警報に彼女を送られる。

それはthiopurineの薬療法が検討中のときことしばらくの間知られてしまった、例えば幼年期の白血病を扱う、遺伝子検査は酵素（thiopurineのmethyltransferase）を作るためにTPMTの遺伝子以来のよい考え提供する指示をそのような薬剤を破壊する、言うWeinshilboumをである。さもなければ、遺伝的に不十分なTPMTである人々は意図されているより細胞毒素の代理店の十倍に高い濃度で終ることができる。悲劇的に、何人かの入院させた子供はthiopurineの薬剤とこれらの共通の遺伝の変化のために最初にテストしないで扱われたので、彼加える以前存続しなかった。

pharmacogenesの間でチャンによって近年調査し、Weinshilboumはstatinsおよびある特定の口頭antidiabetic代理店のような薬剤の通風管に影響を与えることができる蛋白質を符号化するSLCO1B1の（薬剤の新陳代謝および傾向、DOIである:10.1124/dmd.120.000264）。組はまた減らされた薬剤の新陳代謝（臨床および翻訳科学、DOIで起因できるCYP2C9およびCYP2C19遺伝子のひどく有害な変形を識別するのに深いmutationalスキャンを使用した:10.1111/cts.12758）。

「COVID-19に責任があるウイルスは細胞に付し、内面化しなければならないことは、そしてこれら二つの蛋白質は[ACE2およびTMPRESS2]そのプロセスの重大な役割を…担うこと明確になった時先生チャンおよび私は戻ることにし、これらの遺伝子の開いたリーディング・フレームの不確かな重大さのより少なく頻繁な変形そして変形を見、機能的に特徴付けるため」とWeinshilboumは言う。

多量の符号化された蛋白質の分析によって深いmutationalスキャンが2つの遺伝子の433のmissense変形の機能含意を調査するのに使用された。ACE2のために、チャンのレポートは、技術野生タイプ蛋白質の表現の25%以下転置した127の変形の8つを識別した。TMPRESS2のために、157のisoform 1の変形の19および149のisoform 2の変形の13はそうした。4つのACE2変形は蛋白質の表現の25%またはより大きい高度を表示した。

チャンは設計された細胞によって表現された蛋白質の変形の相対的な安定性の地図を描くのに色コーディングを使用した。データ点の十億は細胞の分類、現代ゲノミクス、配列する高い効率DNAおよびコンピュータ アルゴリズムを含む一連の技術を使用して、分析された。

方法はACE2を越えるCOVID-19にかかわった多くの付加的な遺伝子を調査するために実行でき、TMPRSS2は、チャンを言う。彼女の希望は「彼らの患者を助けるのに世界を渡る科学者そして臨床医が…この情報を」。使用することである

多様なデータ・セット

宿主細胞の変化をであるCOVID-19伝染のための危険率、療法への病気が厳格、また応答、Weinshilboumを言う多くの患者の配列「非常にすぐに」におよび臨床データの国際的な借款団は生じる仮説をテストすると期待される。「ほとんどの人々が」。は持っているより蛋白質をまたは不活性にするかどうか共通の変形それの多くを与えてに対処し、重要比較的容易である

絶えず変異のウイルスのホストそしてちょうど順序を見るとそれが貴重証明すればメイヨー・クリニックは実世界の練習にそのアプローチを入れる第1の中にあるとWeinshilboumは言う。「私達は確かめる私達の方法の私達がヨーロッパの患者からになかったちょうど対処していた不確かな重大さの変形がまた」、彼注意することを出かけた。

調査はあったかどれがの少数の人口からゲノムの集合のデータベース（gnomAD）に含まれていた70,000の主題30,000のexome順序データを、言うWeinshilboumを叩いた。これらは多数の東のアジア人のデータがまだ一般公開されていないので、主にアフリカ系アメリカ人およびヒスパニックの個人だった。

ACE2およびTMPRESS2遺伝の変形についての新しい情報を使用して迫った結果の調査は感染されるようにかなればだれがCOVID-19のための独特な危険に明らかにするあるかもしれないし、およびimmunomodulating薬剤を受け取るために従って特別な注意（例えば、より頻繁なワクチン接種）を取るべきであると、彼は言う。焦点は大人に最初にあったりまた小児科の側面に急速に移ることができる。